11月24日，厦门大学器官移植研究所彭志海团队在柳叶刀旗下国际权威期刊eClinicalMedicine杂志（IF:17.033）上发表题为“Genotype-guided Model Significantly Improves Accuracy of Tacrolimus Initial Dosing after Liver Transplantation”的最新研究成果。

他克莫司是肝移植术后首选的抗排斥药物，充分的免疫抑制对抑制排斥反应和提高移植生存率至关重要，过度免疫抑制导致诸如感染、糖尿病和肾功能不全等药物毒副作用，免疫抑制不足导致急性排斥或慢性移植物失功。然而，他克莫司治疗窗狭窄、个体间变异大，使其常规剂量调整复杂化。中国患者（0.05-0.08mg/kg/d）通常只使用现有指南推荐剂量的一半就能维持免疫平衡，患者之间的剂量差异高达20倍或以上(0.5-10 mg/d)。因此，如何在其治疗效果和不良反应两个方面取得平衡、预测最佳用药剂量、尽快达到药物治疗窗成为了临床研究的难点及热点。

课题组通过对多中心肝移植患者观察队列（150例）及验证队列（97例）应用DMET芯片、外显子芯片和eQTL平台对肝移植供受体基因分型进行分析，纳筛选出34个显著影响他克莫司药代动力学的SNPs，同时入临床指标采用多因素回归分析方法建立了包括供受体多遗传位点、受体胆红素及体重在内的他克莫司代谢预测模型，可以给出一个精确的个体化初始给药剂量，不再是根据体重粗略估算出一个模糊的用药范围。通过ROC 曲线和实际与预测血药浓度的散点图结果说明该基因指导模型能够较好的预测他克莫司首剂用量。

进一步40例多中心的随机对照的先导临床试验结果显示，基于基因模型指导用药组调整他克莫司用药次数显著少于经验用药组(2.75±2.01 vs 6.05±3.35)，且在肝移植术后24h内血药浓度达标率明显更高（75% VS 40%），该团队目前正在开展多中心临床试验，旨在评估首剂用药模型是否可以改善肝移植患者预后。在该工作基础上，团队自主研发全自动PCR仪一体机，能够快速检测患者他克莫司代谢类型。

综上所述，课题组通过药物基因组学、药物代谢动力学及生物信息学分析，首次构建出他克莫司首剂用药模型，准确区分受体他克莫司的代谢类型，有助于他克莫司用药首剂的确定，由原来被动的治疗性药物监测变为主动的预测，能够降低肝移植术后急性排斥的发生率和药物的毒性及不良反应，有望更新肝移植术后抗排斥治疗的用药指南。

该研究得到国家自然科学基金委重点项目资助，彭志海教授团队史宝洁博士为本文第一作者，彭志海教授、上海交通大学张维拓、樊军卫及厦门大学附属翔安医院李浩为共同通讯作者。

彭志海，教授、博导，厦门大学医学与生命科学学部副主任，厦门大学附属翔安医院普外科主任，厦门大学器官移植临床医学中心主任，长期从事腹部大脏器移植的临床基础研究和恶性肿瘤发生发展的分子生物学机制研究。欢迎优秀学子报考纽约国际手机登录彭志海教授课题组研究生。联系方式：penzhihai1958@163.com。

（文/史宝洁、夏俊杰 图/彭志海教授团队 审核/李炜）