2023年4月7日，我院眼科研究所吴亚林教授课题组和刘祖国教授课题组合作在老牌经典期刊《Journal of Biological Chemistry》上发表了最新研究成果“eIF2α incites photoreceptor cell and retina damage by all-trans-retinal”。该论文揭示了真核细胞翻译起始因子 2α（eIF2α）在视觉循环紊乱诱发光感受器和视网膜色素上皮（RPE）退化中的关键作用及其机制，有望成为一种逆转黄斑病变的新靶点。该论文的第一作者为我院博士生和丹雪同学，通讯作者为吴亚林教授和刘祖国教授。

黄斑是视网膜上一个区域的名字，属于眼睛的正常解剖结构之一，为视物最清晰的位置。黄斑部位的疾病统称为“黄斑病变”，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、黄斑裂孔、常染色体隐性Stargardt病（STGD1）等。黄斑病变能够引发视力减退、视物变小、变形、变色、眼前暗影等症状，是我国乃至全球主要的致盲性眼病之一。以AMD为例，它是50岁以上人群视力不可逆性严重下降和失明的首要原因。流行病学调查显示，AMD致盲者约占全球盲人的8.7%。据统计，2020年全球的AMD患者总数为1.956亿，预计到2040年末这一数字将增至2.876亿。干性AMD是较为常见的类型，占AMD患者总数的88%。临床观察发现干性AMD也可能转化为湿性AMD，因此抗干性AMD治疗可以阻止其进展至湿性AMD，并在AMD的发生、发展及转归中起着重要的作用。相对而言，STGD1是最常见的遗传性青少年黄斑营养不良眼病，全球患病率约为1/6578，患儿步入成年期时失明。迄今为止，干性AMD和STGD1尚无有效地治疗方法。视觉循环是视觉形成的基础，其发生紊乱可引起光感受器/RPE细胞死亡，进而诱发黄斑病变，但是分子机制尚不十分清楚。

该研究创新性发现视觉循环紊乱至少部分地通过活性氧产生破坏内质网稳态，导致内质网腔内错误折叠或未折叠蛋白的聚集，与蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）竞争与免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP）的结合。BiP解离后，PERK被寡聚化和自我磷酸化，进而磷酸化胞质eIF2α。eIF2α通过不依赖于和依赖于转录激活因子4（ATF4）和ATF4/ C/EBP homologous protein（CHOP）轴的方式激活了c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路。这是第一次在国际上报道了CHOP表达不是eIF2α激活JNK信号的唯一路径。JNK活化介导caspase-3激活和DNA损伤，从而引发光感受器/RPE细胞凋亡，并且发现CHOP促使光感受器/RPE细胞凋亡的能力与抑制抗凋亡Bcl2表达无关。eIF2α激活诱导成孔蛋白gasdermin E（GSDME）裂解产生GSDME-N，进而执行了光感受器/RPE细胞焦亡。此外，调控eIF2α减轻内质网应激能够有效地改善视觉循环紊乱引起的小鼠视网膜退化。研究还发现Salubrinal在细胞和动物水平均明显地减轻了eIF2α磷酸化，推翻了学术界普遍认为的“Salubrinal仅是eIF2α去磷酸化抑制剂”的认识。因此，靶向eIF2α可能是治疗黄斑病变尤其是干性AMD和STGD1的一种有前途的策略。

吴亚林教授深耕视网膜黄斑病变的模型构建、发病机制与治疗的研究，系视网膜色素上皮脂褐素A2-DHP-PE、iisoA2E、pdA2E和isopdA2E的发现者，建立了视网膜黄斑病变的动物和细胞模型，为其治疗提供了多个药物靶点，并与企业合作实现了关键技术转化。承担国家自然科学基金项目5项，省市级自然科学基金项目4项、校企合作重大项目1项等10余项。发表学术论文54篇（SCI收录49篇），其中以通讯或第一作者身份在PNAS、Journal of Biological Chemistry（7篇）、Free Radical Biology and Medicine、Journal of the American Chemical Society、Biochemical Journal、Toxicological Sciences、Investigative Ophthalmology & Visual Science（4篇）、Cell Death & Disease等知名期刊发表SCI论文37篇。研究成果多次被《Cell》《PNAS》等国际顶级期刊正面述评和引用。

该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823003289

（图文/吴亚林教授课题组、刘祖国教授课题组 审核/李炜）